（1）前言

制藥行業(yè)在藥物生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)涉及到活性藥物成分（API，原料藥），活性成分（AI）以及可分離中間體（IPI）。這些物質(zhì)可能具有一定活性、毒性、致敏性和致畸性，其OEL（職業(yè)接觸限值） 通常低于1mg/m³，或尚未有公開可信的接觸限值。制藥企業(yè)需要根據(jù)活性藥物成分所處的各個(gè)階段，如藥物發(fā)現(xiàn)和研究階段、臨床前研究階段和臨床研究階段，確定數(shù)據(jù)的來(lái)源和詳實(shí)程度。

通常臨床前研究階段前期，毒性數(shù)據(jù)是有限的，一般采取較為保守的OEL取值，可通過(guò)作用機(jī)制（Mechanism of action）、類似結(jié)構(gòu)或原理的藥物、交叉參照（Read cross 方法）、默認(rèn)原則等方法來(lái)確定。在臨床前研究階段后期和臨床實(shí)驗(yàn)階段，將獲得更多的毒性數(shù)據(jù)，通過(guò)一定流程可得到某個(gè)物質(zhì)相對(duì)精確的OEL 或OEB?？傊拘詳?shù)據(jù)越豐富，制訂的OEL以及OEB越準(zhǔn)確。

（2）OEL制訂

原料藥的OEL可以按照以下公式進(jìn)行計(jì)算：

NOAEL:無(wú)可見有害作用水平

BW:成年人體重，一般取值范圍為50~70kg

V:8小時(shí)吸入的空氣量，一般取值為10m³

S: 血漿穩(wěn)態(tài)濃度天數(shù)（天），一般取值為1

UF:不確定因子，數(shù)據(jù)來(lái)源為急性到慢性的外推（10倍），藥物致癌致敏致畸（10倍），利用LOAEL估算NOAEL(10倍)，利用動(dòng)物數(shù)據(jù)到人類數(shù)據(jù)的外推（10倍）

α：吸入吸收率（%），一般取1

（3）OEB分級(jí)

一般根據(jù)OEL值、治療劑量、LD50、NOAEL、致敏、致細(xì)胞突變、致癌、生殖毒性等綜合確定。一般分為5級(jí)，當(dāng)然有些藥廠也有分為6級(jí)甚至7級(jí)的。OEB4級(jí)的產(chǎn)品線，應(yīng)優(yōu)先采用全程密閉化設(shè)備設(shè)施，設(shè)計(jì)密閉化工藝生產(chǎn)路徑。OEB5級(jí)的產(chǎn)品線，應(yīng)采用全程密閉化設(shè)備設(shè)施。涉及職業(yè)接觸應(yīng)選用隔離器、手套箱密閉操作、α-β閥、袋進(jìn)袋出等控制措施。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)選用自身高密閉性的，如三合一干燥器。OEB3級(jí)以下的危害相對(duì)小，這里不贅述了。

（4）檢測(cè)評(píng)估

檢測(cè)一般有兩個(gè)目的，一個(gè)是評(píng)估工人暴露，一個(gè)是測(cè)試制藥設(shè)備采取的工程措施是否有效，檢測(cè)布點(diǎn)可以按照ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）的相關(guān)指南開展。

在制藥設(shè)備采取的工程控制措施投入運(yùn)行前，必須進(jìn)行驗(yàn)證，常用乳糖甘露醇、萘普生鈉、核黃素等替代物進(jìn)行模擬操作，以每個(gè)OEB 的下限值作為防護(hù)性能目標(biāo)值（CPT），按照ISPE要求進(jìn)行區(qū)域和個(gè)體采樣檢測(cè)，對(duì)采樣的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和評(píng)估，與所涉及的藥物粉塵的OEL 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以保證工程控制措施的有效。根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定周期監(jiān)測(cè)計(jì)劃。針對(duì)原料藥的檢測(cè)，目前國(guó)內(nèi)基本沒(méi)實(shí)驗(yàn)室可以開展，一般選擇將樣品快遞到國(guó)外實(shí)驗(yàn)室分析。

由于外資藥企審計(jì)等原因，目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)也越來(lái)越重視API的OEL及OEB制訂，OEL及OEB的制訂技術(shù)含量還是挺高的，一般都是需要經(jīng)驗(yàn)豐富的毒理學(xué)、職業(yè)衛(wèi)生專家來(lái)制訂。小編對(duì)于這塊的技術(shù)略懂一二，有興趣的網(wǎng)友可以加小編微信交流。轉(zhuǎn)發(fā)、點(diǎn)贊文末留郵箱網(wǎng)友將獲得相關(guān)資料一套。

（5）參考資料

ISPE醫(yī)藥產(chǎn)品基于風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)（Risk-MaPP）

ISPE制藥設(shè)備藥物粉塵控制性能評(píng)估

PSCI相關(guān)資料